Función anticancerígena de los extractos de cáscara y semilla de mango (Mangifera indica L.) contra 7,12

May 23, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7703 (2023) Citar este artículo

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El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres. El presente estudio es un esfuerzo por revelar las acciones antiproliferativas y antioxidantes del extracto de semilla de mango (KE), el extracto de cáscara (PE) y su combinación (KEPE) en tumores mamarios inducidos por 7,12 dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) . Se prepararon siete grupos de ratas Sprague-Dawley hembra adultas, incluidos C: (control), DMBA: (a las ratas se les administró DMBA), (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE): las ratas se administrado con DMBA y luego tratado con KE, PE y (tanto KE como PE), respectivamente, (KE) y (PE): a las ratas se les administró KE y PE, por separado. El estudio se centró en la evaluación de marcadores de alteración endocrina [17-β estradiol sérico (E2)], apoptosis [caspasa-3 y fragmentación del ácido desoxirribonucleico (DNAF)] y estrés oxidativo [peroxidación lipídica y antioxidantes (glutatión, glutatión-S -transferasa, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa)]. Se determinó el examen histopatológico y la expresión inmunohistoquímica de caspasa-3 y receptor de estrógeno-α (ER-α) en tejidos de glándulas mamarias (MGT), así como la caracterización de extractos de mango. Los resultados mostraron que la administración de DMBA indujo tumores mamarios al aumentar la proliferación celular y evitar la apoptosis. Además, la administración de DMBA provocó estrés oxidativo por la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que aumentó la peroxidación de lípidos y disminuyó los antioxidantes celulares, lo que permitió que el cáncer progresara. Por el contrario, el tratamiento con DMBA-KE, DMBA-PE o DMBA-KEPE disminuyó los tumores mamarios inducidos por DMBA, donde redujeron el estrés oxidativo a través de parámetros antioxidantes aumentados que incluyen glutatión reducido, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa total, glutatión reductasa y glutatión S -transferasa. Además, diferentes tratamientos disminuyeron la proliferación a través de la reducción de los niveles de expresión de E2 y ER-α. Sin embargo, estos tratamientos aumentaron la apoptosis de las células no deseadas, ya que aumentaron la actividad de la caspasa-3 y el ADNF. Todos estos cambios llevaron a la prevención de lesiones mamarias ya la reducción de tumores mamarios. Esto demuestra que los contenidos de extractos de mango, especialmente fenoles y flavonoides, tienen un papel importante en el tratamiento de tumores mamarios a través de sus potenciales efectos antioxidantes, antiproliferativos, proapoptóticos y antiestrogénicos. La administración de KE y PE durante 4 semanas no tuvo efectos adversos. Conclusión: Cada uno de KE, PE y KEPE tiene un efecto terapéutico contra los tumores mamarios inducidos por DMBA a través de la inducción de apoptosis y la reducción de cada uno de los efectos OS, proliferación y estrogénicos. Por lo tanto, pueden jugar un papel importante en el tole farmacológico.

La mama es el principal sitio de cáncer en las mujeres de todo el mundo. El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en casi todos los países, con la excepción de los más avanzados económicamente, que actualmente ocupa el segundo lugar después del cáncer de pulmón1. En nuestro país, Egipto, el cáncer de mama ocupa el segundo lugar después del cáncer de hígado2. La incidencia del cáncer de mama en la mayoría de los países ha ido en aumento durante más de 40 años. Sin embargo, su incidencia en algunos otros países, incluidos América del Norte, Canadá, Australia y Francia, ha disminuido desde 2000–2005. En general, la detección más temprana y un mejor tratamiento explican el logro3. Se han realizado varios estudios epidemiológicos sobre los factores de riesgo del cáncer de mama; es un desafío formular una evaluación general, particularmente en la medida en que los factores de riesgo identificados interactúan y difieren dependiendo de si los cánceres ocurren antes o después de la menopausia y según sus características histológicas, biológicas (receptores) o moleculares1,2. Además, su frecuencia cambia a lo largo del tiempo y de una zona a otra. El grado de riesgo relativo para la mayoría de los factores alcanza ≤ 2, mientras que los niveles de riesgo asociados al consumo de tabaco alcanzan valores de 10 a 20, y en algunos casos incluso superiores. El proceso de toma de decisiones para seleccionar las medidas de prevención primaria más eficientes se facilita mediante una estimación de la proporción de riesgo relacionada con un factor específico (en función del grado de riesgo y la frecuencia de exposición)4,5,6.

La carcinogénesis de un tumor provoca un crecimiento celular aberrante y la muerte. Según investigaciones recientes, el desarrollo y la carcinogénesis de tumores malignos se correlacionan significativamente con la prevención de la apoptosis7. La apoptosis es un proceso celular ordenado y orquestado que ocurre en condiciones fisiológicas, que incluyen el crecimiento, el desarrollo, la edad reproductiva y la arquitectura y función normal de órganos y tejidos. Además, la apoptosis tiene una conexión con el desarrollo de tumores malignos, el desarrollo de enfermedades proliferativas y otros procesos patogénicos8. La apoptosis se caracteriza generalmente por distintas características morfológicas y mecanismos bioquímicos dependientes de la energía. Las características morfológicas de la apoptosis son la condensación de la cromatina, la fragmentación nuclear, la formación de ampollas en la membrana, la modificación ultraestructural de los orgánulos citoplasmáticos y la pérdida de la integridad de la membrana9,10. En términos generales, se pueden observar tres tipos principales de cambios bioquímicos en la apoptosis; activación de caspasas, ruptura de ADN y proteínas, y cambios de membrana y reconocimiento por células fagocíticas9,10,11.

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos están presentes en el humo del cigarrillo, el escape de los vehículos y los alimentos asados ​​al carbón12. El 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA) es un tipo de hidrocarburo aromático policíclico, que es un carcinógeno lipofílico. Tiene la capacidad de causar una variedad de tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, el cáncer de ovario, la leucemia, etc. Mediante sonda, aplicación local o inyección subcutánea, varios investigadores utilizan con frecuencia DMBA para crear modelos animales (p. ej., ratas y ratones) de cáncer de mama. o leucemia13. Los primeros pasos en la tumorigénesis implican la regulación al alza del receptor de hidrocarburo de arilo por parte de las enzimas del citocromo P450, que convierten el DMBA en un epóxido intermedio mutagénico que forma fácilmente aductos de ADN. Estos aductos están asociados con mutaciones en el ADN y la transformación maligna que se cree que está involucrada en la carcinogénesis mediada por hidrocarburos aromáticos policíclicos14. El DMBA actúa como un carcinógeno potente al generar varios intermediarios metabólicos reactivos, incluido el 3,4-diol-1,2-epóxido, lo que provoca estrés oxidativo (OS)1. OS es un reflejo de un desequilibrio entre la expresión sistémica de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicar rápidamente los intermedios reactivos o reparar el daño resultante. Cuando se altera el estado redox normal de una célula, se producen peróxidos y radicales libres, que dañan todas las partes constituyentes de la célula, incluidas las proteínas, los lípidos y el ADN, y pueden tener efectos tóxicos. Tanto el daño de la base como la rotura de la cadena de ADN son provocados por el OS a partir del metabolismo oxidativo. Se producen especies reactivas de oxígeno, como el radical anión superóxido, el radical anión hidroxilo y el peróxido de hidrógeno (H2O2), y son las principales responsables del daño indirecto a las bases. Además, en la señalización redox, algunas especies oxidativas reactivas sirven como mensajeros para las células. Por lo tanto, OS puede resultar en cambios en el funcionamiento regular de las vías de señalización celular15.

Varios estudios han recomendado que los productos fitoquímicos podrían ser una estrategia útil para prevenir los efectos deletéreos de carcinógenos y mutágenos a través de la inflexión de genes relacionados con el control de la apoptosis, proliferación celular, ciclo celular, transducción de señales, regulación de la transcripción y oncogénesis11, 12 El mango (Mangifera indica L.) se cultiva de forma natural o principalmente en regiones tropicales y subtropicales. Ha sido una hierba importante en los sistemas médicos indígenas durante más de 4000 años16. La cáscara y las semillas de mango se descartan como desechos y se están convirtiendo en una fuente de contaminación17,18. Las semillas y cáscaras de mango son ricas en polifenoles con una potente actividad antioxidante18. Las diferentes partes del mango, como el tallo, la corteza, las hojas y la pulpa, son conocidas por sus diversas aplicaciones biomédicas, incluidas las propiedades antioxidantes y de eliminación de radicales libres, antiinflamatorias, anticancerígenas, inmunomoduladoras y hepatoprotectoras19,20,21,22. La cáscara de mango y las semillas se consideran fuentes económicas. El estudio actual es el primer informe sobre la evaluación de las funciones terapéuticas del extracto de cáscara (PE), el extracto de semilla de semilla (KE) y su combinación (KEPE) en el tumor mamario en ratas hembra adultas (Sprague-Dawley) inducido por DMBA. . El estudio se centró en la evaluación de marcadores de alteración endocrina [17-β estradiol sérico (E2)], apoptosis [caspasa-3 y fragmentación del ADN (DNAF)] y OS [peroxidación lipídica y antioxidantes (glutatión reducido (GSH), glutatión S-transferasa (GST), glutatión reductasa (GSR), glutatión peroxidasa total (t-GPx) y superóxido dismutasa (SOD)] en tejidos de glándulas mamarias. Además, el examen histopatológico de tejidos mamarios y la expresión inmunohistoquímica de caspasa-3 y el receptor de estrógeno-α (ER-α) en tejidos de glándula mamaria, también se estudió el efecto de estos extractos en ratas sanas para evaluar su toxicidad, además se evaluaron las caracterizaciones de extractos de mango.

Los resultados mostraron que el contenido fenólico total en PE y KE es de 5293,80 ± 0,00 y 11227,20 ± 0,00 como mg de ácido gálico equivalente/100 g de masa seca), respectivamente. El análisis HPLC de compuestos polifenólicos en PE y KE y sus concentraciones se enumeran en la Fig. 1a, b y la Tabla 1.

Análisis HPLC de compuestos polifenólicos en PE y KE (a & b).

Los datos mostraron que PE y KE contienen 82,11 ± 0,00 y 207,12 ± 0,00 como mg equivalentes de quercetina/100 g de masa seca, respectivamente.

Los resultados revelaron que las capacidades antioxidantes totales de PE y KE son 88.230 ± 0.001 y 280.800 ± 0.001 como mg equivalentes de ácido ascórbico/100 g de masa seca, respectivamente.

El nivel de proteína total en ratas a las que se administró DMBA disminuyó de forma no significativa en aproximadamente un 0,2 % en comparación con el grupo C (Tabla 2). Las ratas tratadas con KE y PE después de la administración de DMBA [grupos (DMBA-KE) y (DMBA-PE)] mostraron una disminución no significativa en el nivel de proteína total de aproximadamente 7,3 % y 0,42 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. El tratamiento con KE y PE después de la administración de DMBA (DMBA-KEPE) aumentó el nivel de proteína total de forma no significativa en aproximadamente un 3,8 % en comparación con el grupo de DMBA. La administración de KE o PE por separado aumentó el nivel de proteína total de forma no significativa en aproximadamente un 2,78 % y un 1,1 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La figura 2A muestra que el peso corporal de las ratas después de la administración de DMBA disminuyó significativamente en comparación con el grupo C. Sin embargo, el tratamiento con KE, PE y KEPE después de la administración de DMBA mejoró el peso corporal de las ratas. La administración de KE y PE a ratas sanas, por separado, no tuvo efecto sobre el peso corporal. De lo contrario, los pesos de los MGT derecho e izquierdo en ratas a las que se administró DMBA aumentaron en comparación con el grupo C (Fig. 2B, C). Mientras que sus pesos se redujeron en ratas tratadas con KE, PE y KEPE después de la administración de DMBA. Además, la administración de KE y PE por separado no tuvo efecto sobre el peso de los MGT derecho e izquierdo (Fig. 2B, C). La administración de DMBA provocó una elevación significativa en los MGT derecho e izquierdo como % del peso corporal en comparación con el grupo C (Fig. 2D,E). Mientras que el tratamiento con KE, BE o KEPE después de la administración de DMBA disminuyó significativamente las MGT derecha e izquierda como % del peso corporal en comparación con el grupo de DMBA. La administración de KE o PE solo provocó un aumento no significativo en los MGT derecho e izquierdo como % del peso corporal en comparación con el grupo C (Fig. 2C,D).

Efecto del 7, 12-dimetil-benz[a]antraceno (DMBA), KE, PE y (KEPE) sobre el peso corporal total y el peso de las glándulas mamarias. (A): peso corporal total; (B): peso de la MGT derecha y (C): peso de la MGT izquierda. Donde el grupo C-control: a las ratas se les administró por vía oral una dosis única de 4 ml de aceite de sésamo/kg bm; grupo (DMBA): a las ratas se les administró por vía oral (80 mg/kg) de DMBA como dosis única; grupo (DMBA-KE): ratas tratadas con KE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (DMBA-PE): ratas tratadas con PE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (DMBA-KEPE): ratas tratadas con KE y PE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (KE): ratas tratadas con KE solo durante 4 semanas; grupo (PE): ratas tratadas con PE solo durante 4 semanas. Los resultados se dan como medias ± DE para siete ratas. Valores con letras diferentes son significativamente diferentes a p ≤ 0.05 (a: Significativo con grupo C; b: Significativo con grupo DMBA; c: Significativo con grupo DMBA-KE; d: Significativo con grupo DMBA-PE; e: Significativo con DMBA- grupo KEPE; f: Significativo con grupo KE).

La actividad de caspasa-3 en el grupo DMBA disminuyó significativamente en aproximadamente un 33,6% en comparación con el grupo C (Fig. 3a). Sin embargo, su actividad en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) aumentó aproximadamente un 57,3 %, 31,5 % y 40 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. La administración de PE disminuyó la actividad de la caspasa-3 de forma no significativa en aproximadamente un 6 % en comparación con el grupo C, mientras que la KE no tuvo ningún efecto.

Efecto del 7,12-dimetil-benz[a]antraceno (D), KE, PE y (KEPE) sobre los marcadores de apoptosis y estrés oxidativo. Actividad de caspasa-3 (a); porcentaje de fragmentación del ADN (b); MDA (c); GSH (d); actividad SOD (e); actividad de t-GPx (f); Actividad GSR (g) y actividad GST (h) en tejidos de glándula mamaria de rata. Donde el grupo C-control: a las ratas se les administró por vía oral una dosis única de 4 ml de aceite de sésamo/kg bm; grupo (DMBA): a las ratas se les administró por vía oral (80 mg/kg) de DMBA como dosis única; grupo (DMBA-KE): ratas tratadas con KE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (DMBA-PE): ratas tratadas con PE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (DMBA-KEPE): ratas tratadas con KE y PE durante 4 semanas después de la novena semana de administración de DMBA; grupo (KE): ratas tratadas con KE solo durante 4 semanas; grupo (PE): ratas tratadas con PE solo durante 4 semanas. Los resultados se dan como medias ± DE para siete ratas. Valores con letras diferentes son significativamente diferentes a p ≤ 0.05 (a: Significativo con grupo C; b: Significativo con grupo DMBA; c: Significativo con grupo DMBA-KE; d: Significativo con grupo DMBA-PE; e: Significativo con DMBA- grupo KEPE; f: Significativo con grupo KE).

El nivel de ADNF en DMBA disminuyó significativamente en aproximadamente un 22,4% en comparación con el grupo C (Fig. 3b). Sin embargo, sus niveles en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) aumentaron significativamente en un 52,8 %, 43,6 % y 47,9 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. La administración de KE o PE, por separado, aumentó el ADNF de forma no significativa en aproximadamente un 2,5 % y un 0,55 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA aumentó significativamente el nivel de E2 en suero en aproximadamente un 29% en comparación con el grupo C (Tabla 2). Por el contrario, los niveles de E2 en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) se redujeron significativamente en aproximadamente un 53,5 %, 27 % y 35,3 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. El nivel de E2 disminuyó en el grupo KE (significativamente en alrededor del 52,2%) y en el grupo PE (no significativamente en alrededor del 8%) en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA aumentó de manera extremadamente significativa el nivel de MDA en aproximadamente un 154% en comparación con el grupo C (Fig. 3c). De lo contrario, los niveles de MDA en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) se redujeron significativamente en aproximadamente un 33,5 %, 39,6 % y 47,4 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. La administración de KE y PE por separado aumentó los niveles de MDA de forma no significativa en aproximadamente un 3,65 % y un 1 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA disminuyó significativamente el nivel de GSH en aproximadamente un 37 % en comparación con el grupo C (Fig. 3d). Los niveles de GSH en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) aumentaron aproximadamente un 3 % (no significativamente), 34 % (significativamente) y 16 % (no significativamente), respectivamente , en comparación con el grupo DMBA. La administración de KE y PE, por separado, redujo de forma no significativa los niveles de GSH en un 1,7 % y un 1,7 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA disminuyó significativamente la actividad de SOD en aproximadamente un 4% en comparación con el grupo C (Fig. 3e). Las actividades de SOD en los grupos (DMBA-KE) y (DMBA-PE) aumentaron significativamente en aproximadamente un 10,5 % y un 1,24 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. Sin embargo, la actividad de SOD en el grupo (DMBA-KEPE) no cambió en comparación con el grupo DMBA. La administración de KE o PE, por separado, disminuyó la actividad de la SOD en un 1,2 % (no significativo) y un 1,78 % (significativo), respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA disminuyó de forma no significativa la actividad de t-GPx en aproximadamente un 46,7 % en comparación con el grupo C (Fig. 3f). Por el contrario, las actividades de t-GPx en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) aumentaron significativamente en aproximadamente un 325 %, 256 % y 337,3 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. La administración de KE o PE, por separado, aumentó de forma no significativa la actividad de t-GPx en aproximadamente un 10 % y un 3,3 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA disminuyó significativamente la actividad de GSR en aproximadamente un 54,5% en comparación con el grupo C (Fig. 3g). Las ratas tratadas con KE y PE después de la administración de DMBA en los grupos DMBA-KE y DMBA-PE mostraron un aumento muy significativo en la actividad de GSR de aproximadamente un 120 % y un 60 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. El tratamiento tanto con KE como con PE después de la administración de DMBA en el grupo de DMBA-KEPE aumentó de forma extremadamente significativa la actividad de GSR en aproximadamente un 140 % en comparación con el grupo de DMBA. La administración de KE o PE, por separado, disminuyó la actividad de GSR de forma no significativa en aproximadamente un 9 % y un 2,2 %, respectivamente, en comparación con el grupo C.

La administración de DMBA disminuyó significativamente la actividad de GST en aproximadamente un 57,8% en comparación con el grupo C (Fig. 3h). Las actividades de GST en los grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE) aumentaron significativamente en un 115,8 %, 142 % y 121 %, respectivamente, en comparación con el grupo DMBA. La actividad de GST disminuyó de manera no significativa después de la administración de KE en aproximadamente un 4,4 %, mientras que su actividad aumentó de manera no significativa después de la administración de PE en aproximadamente un 2,2 % en comparación con el grupo C.

El examen del grupo C reveló MGT normales compuestos por lóbulos y conductos dilatados. Los lóbulos están revestidos por células cuboidales y una capa externa de células mioepiteliales, y el estroma en el medio está formado por tejido fibroso. (Figura 4A). La administración de DMBA reveló MGT con un conducto dilatado que contenía secreciones espesas. Se observa un crecimiento neoplásico formado por células epiteliales atípicas, pleomórficas con núcleos hipercromáticos superpuestos (fig. 4B). Se encuentra adenocarcinoma, que se caracteriza por láminas de células tumorales separadas por pequeños espacios quísticos. Se observan células tumorales altamente invasivas en el estroma adyacente. El tratamiento con KE después de la administración de DMBA reveló conductos mamarios dilatados proliferados incrustados en el tejido adiposo circundante sin tejido tumoral residual que pudiera identificarse (Fig. 4C). El tratamiento con PE después de la administración de DMBA reveló una arquitectura lobulillar con un enfoque en el carcinoma ductal donde las células son levemente pleomórficas e hipercromáticas con una relación nucleocitoplasmática aumentada (Fig. 4D1, D2). El tratamiento con KE y PE juntos después de la administración de DMBA reveló MGT con un foco que mostraba células atípicas (Fig. 4E). La administración con KE solo mostró conductos mamarios ramificados normales con distribución normal de tejido graso (Fig. 4F), mientras que la administración de PE mostró conductos mamarios normales y distribución normal de adipocitos (Fig. 4G).

Examen histopatológico de tejidos de glándulas mamarias en diferentes grupos estudiados. El grupo C (A) muestra tejido glandular mamario normal. El grupo DMBA (B) muestra un conducto dilatado que contiene secreciones espesas (flecha) y células epiteliales atípicas. El grupo DMBA-KE (C) revela conductos mamarios dilatados proliferados (flechas) incrustados en tejido graso sin tejido tumoral residual. El grupo DMBA-PE (D1) muestra una arquitectura lobulillar con un foco de carcinoma ductal (flecha) y (D2) revela ganglios linfáticos que muestran cambios reactivos. El grupo DMBA-KEPE (E) reveló tejido mamario con un foco que mostraba células atípicas (flecha). El grupo KE (F) y el grupo PE (G) muestran conductos mamarios ramificados normales dentro del tejido graso (flechas). Figura 4A,B,C,D2,F,G: tinción H & E × 100. Figura 4D1,E: tinción H & E × 400.

De lo contrario, la expresión inmunohistoquímica de ER-α en secciones de MGT de diferentes grupos estudiados mostró un grado variable de reacciones positivas y negativas para ER-α (Fig. 5a1-a8). El grupo de control (a1) mostró una reacción muy baja para ER. Las secciones de MGT del grupo DMBA (a2 y a3) revelaron una reacción altamente positiva para ER con la característica tinción marrón del citoplasma alrededor de los conductos (flechas) y muchos focos metastásicos formados dentro de los adipocitos (estrellas). El grupo DMBA-KE (a4) mostró muy pocas reacciones positivas para ER indicadas por la tinción marrón del citoplasma. Esta sección es muy similar a la normal. El grupo DMBA-PE (a5) mostró una reacción positiva relativamente moderada para ER indicada por la tinción marrón del citoplasma (flecha) y focos metastásicos (estrella) con muchas áreas que parecían ser tratadas mostrando secciones normales (flechas azules). El grupo DMBA-KEPE (a6) mostró una reacción positiva leve para ER indicada por la tinción marrón del citoplasma (flecha) y pequeños focos metastásicos (estrella). Las secciones MGT de los grupos KE (a7) y PE (a8) mostraron una reacción muy baja para ER como la sección normal.

Fotomicrografías de ER-ir en tejidos de glándulas mamarias de diferentes grupos estudiados. La expresión inmunohistoquímica de ER-α en secciones de MGT mostró un grado variable de reacciones positivas y negativas para ER-α (Fig. 5a1-a8).

Además, la Fig. 6a1-a7 reveló las fotomicrografías de caspasa-3-ir en secciones de MGT de diferentes grupos estudiados. El grupo de control (a1) mostró una reacción muy baja para la caspasa-3. Las secciones de MGT del grupo DMBA (a2) muestran una reacción negativa para la caspasa-3. El grupo DMBA-KE (a3) ​​mostró una fuerte reacción positiva de caspasa-3 con la característica tinción marrón del citoplasma alrededor de los conductos (flecha) y muchos focos metastásicos formados dentro de los adipocitos (estrella). El grupo DMBA-PE (a4) mostró una reacción positiva moderada para la caspasa-3 indicada por la tinción marrón del citoplasma y los focos metastásicos (flecha). El grupo DMBA-KEPE (a5) mostró una reacción positiva leve para la caspasa-3 indicada por la tinción marrón del citoplasma (flecha) y pequeños focos metastásicos (estrella). Las secciones MGT de los grupos KE (a6) y PE (a7) mostraron una reacción relativamente normal para la caspasa-3 como la sección normal.

Fotomicrografías de Caspasa-3-ir en tejidos de glándulas mamarias de diferentes grupos estudiados. La expresión inmunohistoquímica de caspasa-3 en secciones de tejido de glándula mamaria reveló un grado variable de reacciones positivas y negativas para caspasa-3 (Fig. 6a1-a7).

Una visión general de los resultados: La Figura 7 presenta las conclusiones de la investigación.

Presenta las conclusiones de la investigación en su conjunto.

Los tumores mamarios de rata inducidos por la administración de DMBA son morfológica e histológicamente similares a los tumores mamarios humanos. Por lo tanto, se han empleado para investigar el potencial quimiopreventivo de plantas medicinales y agentes dietéticos1. Los beneficios para la salud atribuidos al consumo de frutas y verduras se deben a muchos factores, que incluyen vitaminas, minerales, fibra dietética y contenido fitoquímico. El mango (Mangifera indica L.) ha sido el foco de atención de muchos investigadores en busca de potentes antioxidantes. Las diferentes partes del mango, como el tallo, la corteza, las hojas y la pulpa, son conocidas por sus diversas aplicaciones biomédicas, incluidas las actividades antioxidantes y de eliminación de radicales libres, antiinflamatorias y anticancerígenas22. Como muestran nuestros datos, las capacidades antioxidantes de KE y PE son muy altas, y esto puede deberse a sus contenidos, especialmente fenoles y flavonoides, que están presentes en grandes cantidades, y su variación. Por lo tanto, el estudio actual fue diseñado para revelar los efectos antioxidantes, antiproliferativos y antitumorales de PE, KE y su combinación (KEPE) en el tumor mamario de rata hembra inducido por DMBA.

El examen histopatológico de las glándulas mamarias de ratas hembra después de la administración de DMBA mostró que DMBA inducía cáncer de mama. Además, en el grupo de DMBA, notamos que hubo una reducción significativa en el peso corporal total final con elevaciones significativas en los pesos de las MGT derecha e izquierda como porcentaje del peso corporal en comparación con el grupo C. Todas estas observaciones confirmaron que el DMBA causaba cáncer de mama.

Por lo demás, los datos bioquímicos confirmaron los resultados histológicos. Los resultados bioquímicos mostraron una elevación significativa en el nivel de MDA con disminuciones significativas en el nivel de GSH y las actividades de GSR, SOD, t-GPx y GST en MGT en el grupo de DMBA. Esto indica que el DMBA causó OS y esto puede deberse a los efectos tóxicos del DMBA y sus metabolitos, incluidos epóxidos como D-3,4-dihidrodiol-1,2-epóxido, quininas y oxirradicales. Estos radicales libres aumentaron la peroxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados en las membranas, causaron una pérdida de la integridad celular, aumentaron la permeabilidad de la membrana y alteraron tanto la homeostasis del calcio como el potencial de la membrana interna, lo que resultó en la muerte celular23,24,25,26,27. El GSH desempeña un papel regulador en la protección de las células frente a sustancias químicas citotóxicas y cancerígenas, ya que actúa como eliminador nucleofílico de varios compuestos a través de mecanismos químicos y enzimáticos, además de actuar como cofactor en la obliteración de H2O225,26 mediada por GPx. La disminución de GSH después de la administración de DMBA puede deberse al aumento de su necesidad de metabolismo de hidroperóxido lipídico por GPx. Además, la disminución en el nivel de GSH puede deberse a su interacción con cualquier radical libre, incluido el 3,4-diol-1,2-epóxido24,28,29. Además, la reducción en la actividad de GSR, como lo muestran nuestros resultados, condujo a una disminución en el nivel de GSH. Los cambios en la tasa de proliferación de las células cancerosas van acompañados de cambios en sus niveles de GSH intracelular y, en consecuencia, esto podría reflejarse en su maquinaria antioxidante10. Además, la reducción en el nivel de GSH puede estar relacionada con la inducción de un tumor mamario por DMBA que condujo a un bloqueo significativo en la liberación intestinal de GSH30.

GSR juega un papel clave en la defensa celular contra OS al prevenir la acumulación de GSSG y así mantener el estado redox. GSR también es importante en la síntesis de precursores de ADN y el transporte de protones a través de membranas25,26,31. Se utiliza como marcador tumoral en ciertos tipos de cáncer, como el de mama y oral32. La disminución de la actividad de GSR después de la administración de DMBA probablemente se deba a su inhibición por DMBA y/o sus metabolitos. SOD es la línea original de defensa en el cuerpo contra los radicales de anión superóxido y se considera el antioxidante principalmente eficiente33,34,35. Nuestros resultados han demostrado que la actividad específica de SOD se redujo en el grupo DMBA, lo que indica su inhibición por DMBA o sus metabolitos36. Además, la inhibición de SOD puede deberse a la oxidación de su residuo de cisteína por un radical anión superóxido y/o H2O2 resultante de la peroxidación lipídica32. Además, la inhibición de la actividad de t-GPx condujo a la acumulación de H2O2, lo que resultó en la inhibición de SOD. El GPx proporciona la segunda línea de defensa contra los hidroperóxidos al catalizar la reducción de H2O2 y otros hidroperóxidos orgánicos (ROOH) en presencia de GSH. La disminución de la actividad de t-GPx en el grupo DMBA puede estar relacionada con la reducción de GSH, además de su inhibición por DMBA y sus metabolitos reactivos9. De lo contrario, la GST se considera una enzima metabolizadora de fármacos y es GSH-dependiente37, por lo que la disminución de su actividad en el grupo DMBA puede deberse a una disminución en el nivel de GSH32.

Además, los presentes resultados han demostrado que los marcadores apoptóticos (actividad de ADNF y caspasa-3) se redujeron significativamente en el grupo de DMBA. Y esto puede deberse a la sobreexpresión de los inhibidores de caspasa-3 y su supervivencia en las células tumorales. La reducción de los marcadores apoptóticos puede reflejar la regulación a la baja de los receptores de muerte (receptores de superficie celular y dominios de muerte) y/o vías mitocondriales (familia de proteínas Bcl-2 y citocromo c) de la apoptosis38. De lo contrario, los metabolitos activos de DMBA se unen covalentemente al ADN, formando aductos estables que conducen a la inducción de mutaciones en genes críticos y, posteriormente, a la transformación neoplásica de las células diana9. Además, nuestros resultados revelaron una expresión inmunohistoquímica muy baja de caspasa-3 en el grupo DMBA, ya que este resultado fue confirmado por la reducción de la actividad de caspasa-3.

Por otro lado, la elevación significativa en el nivel de E2 en suero en el grupo de DMBA indica que existe una relación entre el nivel de E2 en suero y la carcinogénesis mamaria. La elevación del nivel de E2 estimula la generación de radicales libres como los radicales anión superóxido, H2O2 y quinina. Además, E2 en el tejido mamario se transforma en catecol estrógeno-3,4-quinona, que reacciona con la adenina y la guanina en el ADN, formando aductos inestables que pueden conducir al carcinoma de mama39,40. Por otro lado, la elevación significativa en la expresión de ER-α en el grupo DMBA indica que los efectos carcinogénicos del estrógeno también pueden estar mediados de manera dependiente del receptor de estrógeno (actividad del estrógeno a través del receptor de estrógeno). Por lo tanto, según estos resultados, el DMBA induce la carcinogénesis mamaria al aumentar la proliferación celular, suprimir la apoptosis y estimular la producción de radicales libres, que inducen la OS.

Por otro lado, los resultados del presente estudio mostraron que los contenidos totales de flavonoides y fenoles de KE son de aproximadamente 0,21 g como equivalentes de quercetina y 11,23 g como equivalentes de ácido gálico por 100 g de grano seco, respectivamente17. Además, los resultados mostraron que el contenido total de flavonoides y fenoles del PE es de aproximadamente 0,08 g como equivalentes de quercetina y 5,30 g como equivalentes de ácido gálico por 100 g de cáscara seca. Además, los resultados del análisis HPLC de PE mostraron la incidencia de ácido clorogénico, ácido 3,4-dicafeoilquínico, ácido gálico, ácido cafeico y catequina. Además, estudios previos demostraron que la PE contiene ácido protocatecúico, ácido P-cumárico, ácido elágico, mangiferina, quercetina, ramnetina, kaempferol y sus conjugados relacionados23. Estos conjugados incluyen mangiferin gallate, isomangiferin, isomangiferin gallate, quercetin 3-O-galactoside, quercetin 3-O-glucoside, quercetin 3-O-xyloside, quercetin 3-O-arabinopyranoside, quercetin 3-O-arabinofuranoside, kaempferol 3-O -glucósido y ramnetina 3-O-galactósido/glucósido18. Además, la PE contiene cantidades considerables de carotenoides, vitamina C, vitamina E y antocianinas19. Todos estos compuestos en PE y KE tienen actividades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas19,22. En consecuencia, nuestros resultados mostraron que KE y PE tienen altas capacidades antioxidantes, que son iguales a 280,8 y 88,23 mg de ácido ascórbico equivalente por 100 g de grano seco y cáscara, respectivamente. Nuestros resultados concuerdan con estudios previos, que mostraron que la actividad antioxidante de muchas frutas como el mango, la granada y la carica papaya linn está relacionada con fenoles, flavonoides, carotenoides y vitaminas E y C1,9,10,15. Donde, la actividad antioxidante de los compuestos fenólicos y flavonoides puede deberse a la reactividad del resto fenol y su capacidad para eliminar radicales libres, como radicales DPPH, radicales hidroxilo y radicales alquilo, a través de la donación de hidrógeno o electrones24,25,26. Por lo tanto, el tratamiento de ratas con PE, KE o KEPE mostró una atenuación de la carcinogénesis mamaria inducida por DMBA, como se muestra en todos los resultados. Los resultados histopatológicos mostraron diferentes morfologías de las células tumorales ya que los tejidos revelaron una leve proliferación ductal. Además, el peso corporal total final de las ratas aumentó significativamente, mientras que el peso de las MGT derechas y las MGT izquierdas disminuyó. Por lo tanto, el porcentaje de MGT del peso corporal disminuyó, en comparación con el grupo de DMBA. Esto puede estar relacionado con el efecto protector de varios contenidos de PE, KE y KEPE, especialmente fenoles y flavonoides, incluidos ácido clorogénico, ácido 3,4-dicafeoilquínico, ácido gálico, ácido cafeico, catequina, ácido protocatequiico, ácido P-cumárico. , ácido elágico, mangiferina, quercetina, ramnetina, kaempferol y sus conjugados relacionados. Estudios previos revelaron que estos compuestos tienen propiedades antioxidantes, antiproliferativas, proapoptóticas y antiestrogénicas1,13,14,21,26. Además, nuestros resultados confirmaron los resultados anteriores, donde KE, PE y KEPE revelaron que tienen propiedades antiproliferativas, proapoptóticas, antiestrogénicas y antioxidantes, como se analiza a continuación.

Los presentes resultados demostraron que el tratamiento de ratas con PE, KE o KEPE después de la administración de DMBA disminuyó la expresión de ER-α y el nivel de E2 en suero en comparación con el grupo de DMBA. La reducción en el nivel de E2 en suero puede estar relacionada con el efecto del contenido de estos extractos, incluidos los fitoesteroles, fitoestrógenos y diferentes compuestos fenólicos y flavonoides. Estos compuestos pueden bloquear la función del receptor o reducir drásticamente el nivel de estrógeno endógeno mediante la inhibición de su biosíntesis. Estudios previos revelaron que los fitoesteroles presentes en el KE desempeñan un papel potencial en la atenuación de la biosíntesis de esteroides a través de la reducción de los niveles de colesterol sérico41,42,43,44,45,46 y la regulación negativa de la expresión de aromatasa. Además, los flavonoides, como la quercetina, inhiben la aromatasa47. Además, los flavonoides y fitoestrógenos disminuyen o previenen la proliferación celular ya que actúan como agonistas de la señalización proapoptótica dependiente de ER-β y antagonistas de ER-α que provocan respuestas rápidas. Además, la quercetina y la naringenina alteran la activación rápida mediada por ER-α de las quinasas de señalización [quinasa regulada por señales extracelulares/proteína quinasa activada por mitógenos] y fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B)] y la transcripción de ciclina D1 (la ciclina D1 es una proteína requerida para la progresión), ambos importantes para la proliferación celular. Además, aumentan la apoptosis porque actúan como miméticos de E2 en presencia de ER-β activando rápidamente la fosforilación rápida de proteína P38/quinasa activada por mitógeno y, a su vez, la inducción de una cascada proapoptótica (como activación de caspasa-3) y conducir las células a la apoptosis. Por el contrario, respetan las células normales por varios mecanismos, que pueden incluir la disminución de ROS, la regulación de la expresión de proteínas de choque térmico, la modulación de la vía de señalización y la liberación de citocromo c con la activación subsiguiente de caspasa-9 y caspasa-348. De lo contrario, el ácido elágico (como componente de los extractos de mango) es un ligando natural selectivo de ER-α y ER-β, que exhibe propiedades moduladoras selectivas del receptor de estrógeno 49. Además, el tratamiento con PE, KE o KEPE después de la administración de DMBA suprimió la proliferación de cáncer de mama mediante la activación de las vías apoptóticas (como se muestra por la elevación de las actividades de caspasa-3, ADNF y expresión de caspasa-3) y, en consecuencia, redujo la proporción de células de cáncer de mama transformadas. Esto indica que los contenidos de estos extractos, que se mencionaron antes, jugaron un papel importante en la inducción de la apoptosis. Nuestros resultados concuerdan con resultados previos18, que revelaron que los ácidos fenólicos presentes en PE, KE o KEPE, como los ácidos hidroxicinámicos, incluido el ácido cafeico y el ácido 3,4-dicafeoilquínico, ejercen una acción anticancerígena directa al inducir la apoptosis a través del sistema Fas/FasL. , aumentando la proporción de expresión de proteína Bax:Bcl2 e induciendo la escisión de procaspasa-3 en caspasa-350 activa. Los ácidos hidroxibenzoicos, como el ácido gálico y el ácido elágico, inducen la apoptosis al elevar las especies reactivas de oxígeno, alterar la metaloproteinasa de la matriz y activar la caspasa-39. La mangiferina, presente en el mango, inhibe la proliferación celular y la capacidad metastásica en las células de cáncer de mama al inhibir la activación de la vía de la β-catenina, reducir la expresión de la matriz metaloproteinasa-7, -9 y vimentina, y provocar la reversión de la epitelial- transición mesenquimatosa51,52. Además, los fitoestrógenos en KE, PE y KEPE y sus derivados confieren sus acciones anticancerígenas a través de la detención del ciclo celular y la inhibición de las actividades de ciertas isoenzimas P450, como CYP1A1, que están involucradas en la activación de pro-carcinógenos.

Por otro lado, el tratamiento con KE, PE o KEPE después de la administración de DMBA redujo la SG, la peroxidación lipídica y el daño mamario resultante del DMBA y sus metabolitos. Como se muestra a partir de los presentes resultados, los niveles de MDA disminuyeron, mientras que los niveles de GSH y las actividades de SOD, GPx, GSR y GST aumentaron en comparación con el grupo DMBA. La reducción en OS puede estar relacionada con los efectos antioxidantes de los contenidos de PE y KE, incluidos diferentes compuestos fenólicos, flavonoides y otros mencionados anteriormente. Estos compuestos eliminaron los radicales de anión superóxido, disminuyeron la tasa de formación de hidroxilo y extinguieron los radicales libres, lo que condujo a una disminución de las especies reactivas de oxígeno y la formación de MDA. Además, los ácidos fenólicos se caracterizan por sus propiedades de donantes de electrones, lo que resulta en la neutralización de los radicales libres y la formación de productos estables que terminan las reacciones en cadena de los radicales9. Asimismo, los tratamientos con KE y PE posiblemente podrían modular el sistema antioxidante que podría descomponer el peróxido, ofreciendo así protección contra la peroxidación lipídica. El aumento significativo de GSH en las ratas tratadas con PE o KE después de la administración de DMBA en comparación con el grupo de DMBA puede estar relacionado con los efectos de los flavonoides (quercetina, kaempferol, ramnetina y sus conjugados relacionados) y el ácido elágico en PE, que mejoran la expresión de γ-glutamil cisteína sintetasa, que es la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de GSH 9. Además, los fitoesteroles en KE, como campesterol, β-sitosterol, ∆-avenasterol y estigmasterol, estimulan la actividad de las enzimas antioxidantes, especialmente SOD y GPx53.

De lo contrario, nuestros resultados mostraron que el tratamiento con KE y PE en combinación (KEPE) después de la administración de DMBA dio un resultado moderado entre KE y PE. Por lo tanto, propusimos que el efecto antioxidante de algunos compuestos fenólicos en PE neutraliza o antagoniza el efecto de aquellos en KE. Además, los resultados mostraron que tanto KE como PE contienen ácido clorogénico, ácido cafeico, ácido quínico 3,4-dicafeoil, ácido gálico, ácido elágico, quercetina y mangiferina. Así, el tratamiento combinado (KEPE) llevó a una elevación en la concentración de estos fenoles y su acumulación en el cuerpo de la rata, lo que puede causar efectos adversos si se administra por un largo período de tiempo10,18.

Por otro lado, la administración de KE y PE, por separado, a las ratas sanas durante 4 semanas reveló cambios no significativos (aumento o disminución) en la mayoría de los marcadores (OS y apoptosis). No hubo diferencias significativas en el examen histopatológico y la expresión inmunohistoquímica de caspasa-3 y ER-α en comparación con el grupo C. Esto significa que KE y PE no son tóxicos para ratas sanas.

Los extractos de mango (PE, KE y KEPE) combatieron el cáncer de mama inducido por DMBA a través de diferentes mecanismos. Estos extractos tienen un fuerte efecto antioxidante, donde reducen OS (disminuyen los niveles de MDA y restauran el estado antioxidante). Además, tienen un efecto antiproliferativo y proapoptótico, ya que aumentan la actividad de caspasa-3, el ADNF y la expresión de caspasa-3. Además, estos extractos tienen un efecto antiestrogénico al reducir los niveles séricos de E2 y actuar como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Los efectos ventajosos de KE y PE pueden deberse a los efectos de sus contenidos, especialmente compuestos fenólicos y flavonoides que están presentes en grandes cantidades. Además, KE contiene fitosterol. Las cáscaras y semillas de mango deben usarse como fuente de compuestos fenólicos y flavonoides (y fitoesteroles en el caso de KE). La administración de cada KE, PE o KEPE solo no tiene efectos secundarios. KE, PE y KEPE tienen un impacto terapéutico contra los tumores mamarios inducidos por DMBA. Por lo tanto, pueden tener un impacto significativo en el efecto farmacológico.

Ácido 5, 5'-ditio (bis)-2-nitrobenzoico, D, Triton-X-100, SOD, 1, 1, 3, 3-tetra metoxipropano, GSH, glutatión oxidado (GSSG), base Trisma y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato hidrógeno (NADPH) albúmina de suero bovino se obtuvieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO, EE. UU.). El ácido perclórico, el cloruro de p-nitrobencilo y el ácido dietilentriaminopentaacético se adquirieron de Merck Ltd. El sulfóxido de dimetilo se obtuvo de Fluka. La difenilamina se adquirió de Avocad. Los kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para la determinación de caspasa-3 y E2 se obtuvieron de Glory Science Company (Del Rio, EE. UU.) y Calbiotech Company (Austin, EE. UU.), respectivamente. Todos los demás kits y productos químicos se obtuvieron de Biodiagnostic Company (El Cairo, Egipto).

Los frutos de mango (Mangifera indica Linn cv. Hagar, familia Anacardiceae) se obtuvieron del mercado local de Alejandría, Egipto. La cáscara de mango se obtuvo quitando la cáscara y la pulpa comestible del grano de la semilla manualmente usando un pelador de cocina y una cuchara. El PE se preparó como se describe en 18,51. Las cáscaras se secaron al aire durante 2 días, luego se pulverizaron y se extrajeron con etanol al 80 % en una proporción de 1:5 (p/v) mediante sonicación durante 3 días a 25 °C. El extracto se filtró y se concentró hasta sequedad utilizando un evaporador rotatorio a 40 °C. Luego se liofilizó el extracto concentrado para obtener un extracto en polvo (PE). El PE se disolvió en dimetilsulfóxido al 0,6 % como una concentración segura {DMSO: no tóxico por debajo del 10 % (v/v) y LD50, oral, rata, 14 500 mg/kg}54,55 y se almacenó en un frasco oscuro a 4 °C hasta usado. La KE se preparó según lo descrito por Abu Bakar et al.52. El hueso de mango se separó de la fruta y se cortó en trozos pequeños, que luego se cortaron en cubitos y se secaron al sol. Las muestras secas se molieron en un polvo fino usando un molinillo seco. El polvo de grano se extrajo con etanol absoluto en una proporción de 1:5 (p/v) y luego se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad usando un evaporador rotatorio. El extracto concentrado se disolvió en sulfóxido de dimetilo al 0,6 % hasta la concentración deseada54,55 y se almacenó en un frasco oscuro a 4 °C.

Los compuestos polifenólicos de cada extracto se separaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), ya que 20 µl de cada PE o KE se realizaron mediante una columna Eclipse XDB C18 (5 µm, 4,6 x 150 mm) con una fase móvil compuesta por 1 % (v/v) ácido fórmico en solución acuosa: acetonitrilo: 2-propanol (70:22:8), pH 2,5, a 30 °C, caudal 0,75 ml/min y detección ultravioleta a 320 nm (Agilent technologies 1200S, Alemania ).

Se determinó en mg/ml de cada PE y KE como equivalentes de quercetina utilizando la quercetina como estándar57.

Se evaluó en mg/ml de PE o KE como mg equivalentes de ácido ascórbico por el método del fosfomolibdeno utilizando ácido ascórbico como patrón58.

Este protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Alexandria. El Experimento estuvo en conformidad con las "Recomendaciones para el Manejo de Animales de Laboratorio para Investigación Biomédica" y cumplió con las Regulaciones del Comité de Seguridad y Manejo Ético para Experimentos de Laboratorio en ALEXU. Los estudios en animales se llevaron a cabo siguiendo las pautas ARRIVE y están de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y su modificación posterior o estándares éticos comparables59.

Ochenta y cuatro ratas Sprague-Dawley hembra adultas sanas (40 días de edad y con un peso de 140-150 g) se obtuvieron de la Facultad de Medicina de la Universidad de Alejandría, Egipto. Se examinó el estado de salud de todas las ratas y se las mantuvo en condiciones ambientales adecuadas de temperatura a 25 °C y humedad relativa de aproximadamente el 50 % con un fotoperíodo de 12 h de luz/oscuridad durante diez días antes de manipularlas. Luego, los animales se alojaron en jaulas de polipropileno (seis animales por jaula) cubiertas con rejillas metálicas y se les dio acceso libre a una dieta estándar (alimento para roedores) y agua del grifo durante todo el estudio. Todos los animales se observaron diariamente en busca de signos anormales.

En ratas, se indujo carcinoma de glándula mamaria utilizando una dosis intragástrica única de DMBA por sonda oral (80 mg disueltos en 4 ml de aceite de sésamo/Kg de masa corporal (bm) rata60. Después de la administración de DMBA, las ratas hembra se palparon semanalmente para determinar el desarrollo de tumores mamarios. Los tumores mamarios se midieron en mm (largo × ancho) con un calibrador. Los tumores mamarios se pudieron identificar como ≥ 5 mm de diámetro (5 a 9 semanas después de la administración de DMBA).

Después de la aclimatación, las ratas se dividieron en siete grupos de doce ratas cada uno. La figura 8 muestra el diseño experimental. Grupo de control simulado (C): a las ratas se les administró una dosis oral única de 4 ml de aceite de sésamo/kg bm mediante sonda oral. Grupo DMBA: a las ratas se les administró DMBA para inducir carcinoma de glándula mamaria como se mencionó anteriormente. Grupos (DMBA-KE) y (DMBA-PE): a las ratas se les administró DMBA como se mencionó anteriormente. Después de la novena semana de inducción del carcinoma de glándula mamaria, a las ratas del grupo (DMBA-KE) se les administró por vía oral 2 g de KE/kg bm/día durante 4 semanas61, mientras que a las ratas del grupo (DMBA-PE) se les administró administrado por vía oral con 500 mg de PE/Kg bm/día durante 4 semanas62. (DMBA-KEPE) grupo: a las ratas se les administró DMBA, luego después de la novena semana de inducción de carcinoma de glándula mamaria, las ratas se les administró por vía oral tanto KE como PE usando las mismas dosis mencionadas anteriormente. Grupos KE y PE: a las ratas sanas se les administraron por vía oral las mismas dosis de KE y PE, respectivamente, durante 4 semanas. Al final del período experimental, la alimentación se detuvo 12 h antes del sacrificio. Se usó dióxido de carbono gaseoso para anestesiar ratas para la disección. Las muestras de sangre se recogieron en tubos recubiertos de gel y se mantuvieron a 25 °C durante 15 min para coagular, se centrifugaron a 3000 rpm durante 20 min a 25 °C para separar el suero y se almacenaron a -80 °C hasta que se usaron para la determinación de E2. nivel. Además, después de sacrificar las ratas; los tejidos de la glándula mamaria se extrajeron inmediatamente y pequeñas porciones se fijaron en formalina tamponada al 10% durante un máximo de 18 horas y luego se incluyeron en parafina para el examen histopatológico e inmunohistoquímico. Los tejidos restantes se lavaron dos veces con solución salina helada, se secaron, se pesaron, se dividieron en dos partes y se mantuvieron a -80 °C hasta que se usaron para análisis posteriores. La primera parte se utilizó para la determinación de las actividades de DNAF, caspasa-3, GPx y GSR. La segunda parte se homogeneizó en solución salina tampón de fosfato de sodio fría 0,1 M, pH 7,4 (1:5, p/v), utilizando un homogeneizador de vidrio de teflón a 4 °C. El homogeneizado se centrifugó a 7000 rpm (Hettich EBA12 Alemania) durante 20 min y a 4 °C y el sobrenadante (extracto de citosol) se almacenó a -80 °C para la determinación de la peroxidación lipídica, el contenido de proteínas, las actividades de GSH, GST y SOD. . Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4 °C.

Diseño experimental y grupos de animales. Las ratas se dividieron en siete grupos de doce ratas cada uno. Grupo de control simulado (C): a las ratas se les administró una dosis oral única de 4 ml de aceite de sésamo/kg bm mediante sonda oral. Grupo DMBA: a las ratas se les administró DMBA para inducir carcinoma de glándula mamaria. Grupos (DMBA-KE), (DMBA-PE) y (DMBA-KEPE): a las ratas se les administró DMBA. Luego, después de la novena semana de inducción de carcinoma de glándula mamaria, las ratas se trataron con KE, PE y (KE y PE), respectivamente, durante 4 semanas. Grupos KE y PE: a las ratas sanas se les administró por vía oral KE y PE, respectivamente, durante 4 semanas.

La proteína total se determinó según el método de Tsuyosh y James63.

El nivel de caspasa-3 se determinó utilizando un kit ELISA sándwich de doble anticuerpo64. Los tejidos de la glándula mamaria se homogeneizaron en cuatro volúmenes de solución salina tamponada con fosfato, pH = 7,4. El homogeneizado se centrifugó a 7000 rpm durante 20 min a 4 °C y el sobrenadante se utilizó para el ensayo enzimático. La actividad de caspasa-3 se expresó como ng/mg de proteína.

El porcentaje de ADNF en tejidos de glándulas mamarias se determinó espectrofotométricamente utilizando difenilamina65.

Se determinó mediante un kit ELISA66 y su concentración se expresó en pg/ml.

El nivel de malondialdehído (MDA), el principal producto de la peroxidación lipídica, se determinó en extracto de citosol según lo descrito por Ohkawa et al.67. La MDA se expresa como nmol de MDA/g de tejidos húmedos.

Se determinó en el extracto de citosol desproteinizado como describe Ellman68. El GSH se expresa como mg/g de tejidos húmedos.

La actividad de Cu-Zn-SOD en el extracto de citosol se determinó según lo descrito por Marklund y Marklund69. La unidad de actividad enzimática se definió como la cantidad de enzima que inhibe la tasa de autooxidación del pirogalol en un 50 % en condiciones estándar y se expresó como U/mg de proteína/min.

Los MGT se homogeneizaron en tampón de fosfato de potasio 0,05 M (1:4, p/v) que contenía KCl al 1,15 % (pH 7,6). El homogeneizado se centrifugó a 3200 g, 4 °C durante 20 min. La actividad de t-GPx se determinó en el sobrenadante a 37 °C, utilizando hidroperóxido de cumeno como sustrato70. La actividad específica se expresa como µg de GSH consumido/mg de proteína/min.

Los MGT se homogeneizaron en tampón de fosfato de potasio 0,05 M, pH 7,2 (1:10, p/v) y se centrifugaron a 3200 g, 4 °C durante 20 min. La actividad de GSR se determinó en el sobrenadante siguiendo la oxidación de NADPH a nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+) durante la reducción de GSSG71. La actividad de GSR se expresa como μmol/min/mg de proteína.

La GST en extracto de citosol se midió espectrofotométricamente, usando cloruro de p-nitrobencilo en etanol al 95% como sustrato72. La actividad específica de las GST se expresa como nmol/min/mg de proteína.

Los MGT se fijaron, procesaron e incluyeron en cera de parafina. Se cortaron secciones de 5 μm de espesor y se tiñeron con hematoxilina y eosina.

Se realizó según el método de Marchal et al.73. Los cortes (5 μm de espesor) se trataron para bloquear la actividad de la peroxidasa endógena y la unión no específica. Posteriormente, las secciones se incubaron con un anticuerpo monoclonal contra caspasa-3, anticuerpo monoclonal de caspasa-3 de ratón [(CPP32) Ab-3 (Clon 3CSP03, NeoMarkers)] durante 1 h a 37 °C en una cámara húmeda y luego se enjuagó en solución salina tamponada con fosfato. Luego se agregó tetracloruro de 3,3'-diaminobencidina por 10 min, se lavó con solución salina tamponada con fosfato y luego se completó la técnica inmunohistoquímica con un kit DAB (DAKO) por 5 min. La contratinción nuclear se realizó con hematoxilina de Harris diluida a la mitad y se montó.

Se realizó según el método de Katoh et al.74.

La detección inmunohistoquímica de ER-α se llevó a cabo como caspasa-3 pero los anticuerpos primarios de caspasa-3 fueron reemplazados por el anticuerpo del receptor de estrógeno (ER).

Los datos cuantitativos se describieron utilizando la media y la desviación estándar para los datos distribuidos normalmente, mientras que los datos distribuidos anormalmente se expresaron utilizando la mediana, el mínimo y el máximo. Para los datos distribuidos normalmente, la comparación entre diferentes grupos se analizó mediante la prueba F (ANOVA) y la prueba Post Hoc (Scheffe) para la comparación por pares. Los resultados de las pruebas de significación se citan como probabilidades de dos colas. La significación de los resultados obtenidos se juzgó al 5%. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico, paquete de software IBM SPSS, versión 20.0.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

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Departamento de Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad de Alejandría, Alejandría, 21511, Egipto

Nadia Z. Shaban y Fatma H. ​​​​El-Rashidy

Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Damanhour, Damanhour, Egipto

Amany H. Adam, Doha M. Beltagy y Alaa E. Ali

Unidad de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Alejandría, Alejandría, Egipto

Ahmed A. Abde-Alaziz

Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Alejandría, Alejandría, Egipto

Imán M. Talaat

Departamento de Ciencias Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Sharjah, Sharjah, EAU

Imán M. Talaat

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NZS planeó, organizó, reconoció el estudio y participó en la supervisión del experimento bioquímico. Ella también escribió y obtuvo la aprobación del manuscrito. FHEL-R. participó en la supervisión del experimento bioquímico. AH jugó un papel importante en la concepción, organización y realización del estudio, así como en la redacción y evaluación del informe. Completó la fase experimental, realizó el análisis estadístico y preparó las figuras. DME participó en la supervisión del experimento bioquímico. AAAA presentó la redacción, revisión y aprobación del manuscrito. IMT participó en la supervisión del examen histológico. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Nadia Z. Shaban.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Shaban, NZ, El-Rashidy, FH, Adam, AH et al. Papel anticancerígeno de la cáscara de mango (Mangifera indica L.) y extractos de semilla de semillas contra la carcinogénesis mamaria inducida por 7,12-dimetilbenz[a]antraceno en ratas hembra. Informe científico 13, 7703 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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Recibido: 25 de diciembre de 2022

Aceptado: 04 mayo 2023

Publicado: 11 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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